Machete Cortez, un ancien agent fédéral mexicain a été trahi par son propre supérieur, Torrez (interprété par Steven Seagal), et laissé pour mort. Après avoir survécu, Machete est déterminé à se venger et à obtenir justice. Machete devient rapidement impliqué dans un complot complexe impliquant des politiciens corrompus, des cartels de la drogue et des agents gouvernementaux. Il est engagé pour assassiner le sénateur McLaughlin (interprété par Robert De Niro), mais il découvre que les événements sont bien plus compliqués que prévu. En cours de route, il est aidé par des alliés tels que Sartana Rivera (interprétée par Jessica Alba) et Luz (interprétée par Michelle Rodriguez). Le film est un mélange d'action intense, de violence exagérée et d'humour noir. Il met en valeur le style de réalisation distinctif de Rodriguez, qui est connu pour son penchant pour l'exploitation et les hommages aux films d'action et d'aventure des années 70.